新型可离子化脂质设计，稳步推动mRNA递送效率迭代升级
凭借设计灵活、研发周期短、蛋白表达能力突出等优势，mRNA技术已逐步应用于疫苗研发、蛋白替代治疗与基因编辑等多个前沿生物医药领域。然而，mRNA自身稳定性有限，易被体内核酸酶降解，同时难以直接穿过细胞膜，因此，如何实现安全、有效的胞内递送，仍是影响mRNA技术进一步应用的重要环节。
脂质纳米颗粒（LNP）是目前临床应用较为成熟的mRNA非病毒递送平台之一，为解决mRNA体内稳定性与胞内递送问题提供了重要技术路径。2018年，FDA批准LNP递送的siRNA药物Onpattro，使LNP递送技术进入临床应用阶段；随后，基于LNP的mRNA新冠疫苗相继获批，进一步验证了这一递送体系的应用价值。随着研究不断深入，可离子化脂质作为LNP中的核心功能组分，其结构优化逐渐成为提升mRNA递送效率的重要方向。
常规LNP主要由可离子化脂质、辅助磷脂、胆固醇和PEG脂质组成，各组分共同影响LNP的结构稳定性、体内行为与递送性能。其中，可离子化脂质参与mRNA包封、LNP组装及内体逃逸等关键过程，其分子结构还会进一步影响LNP的细胞摄取和组织分布。值得关注的是，Onpattro采用MC3，Moderna的mRNA疫苗采用SM-102，BioNTech/Pfizer的mRNA疫苗采用ALC-0315，在整体组分框架相近的情况下，不同可离子化脂质的选择体现出其对LNP递送性能的重要影响。
可离子化脂质：连接“包封”与“胞内释放”的关键组分
可离子化脂质通常由亲水性头基、连接基团（linker）和疏水尾链构成，其核心特点是能够随环境变化调节自身电荷状态。
在LNP制备的酸性条件下，可离子化脂质质子化而带正电，可与带负电的mRNA相互作用，促进核酸包封；处于接近生理pH（约7.4）的环境中时，脂质整体趋于低电荷状态，有利于降低非特异性相互作用、改善体内相容性；当LNP被细胞摄取进入酸性内体后，脂质再次质子化并与内体膜相互作用，诱导膜结构扰动，帮助mRNA逃逸至细胞质，进而启动蛋白翻译。
因此，一种高性能可离子化脂质并非单纯追求更强的mRNA结合能力，而是需要在包封、细胞摄取、内体逃逸、生物相容性和可降解性之间实现平衡。这也构成了新型可离子化脂质结构设计的核心。
结构精细调控：从分子层面提升mRNA递送效率
可离子化脂质的性能来源于头基、疏水尾链和linker等结构模块的协同作用。研究人员通过调整这些结构参数，不断探索递送效率与安全性的更优平衡。
其中，头基结构直接影响脂质的质子化行为和表观pKa，是调控mRNA结合及内体释放的重要因素。针对肌肉注射mRNA递送的相关研究显示，具有6.6–6.9左右表观pKa的部分可离子化脂质能够取得较好的递送效果与免疫应答。与此同时，二级胺环醚等新型头基也成为研究热点，通过改变头基结构及其连接方式，为优化递送活性提供了新的设计空间。
疏水尾链则影响LNP的空间构型、膜相互作用及递送行为。研究发现，碳链长度、不饱和度、双键位置以及分支结构的变化，都可能改变mRNA递送表现。在《Optimization of the activity and biodegradability of ionizable lipids for mRNA delivery via directed chemical evolution》研究中，研究人员通过A³偶联反应和5轮定向化学进化，筛选获得了一系列具有较高递送活性和改善降解性能的非对称可离子化脂质候选物，并进一步揭示了头基、酯键连接和疏水尾链之间的结构—活性关系。部分具有锥形分子构型的可离子化脂质，也被认为更有利于产生膜曲率变化和内体膜扰动。
Linker则承担着连接不同结构模块、调节脂质稳定性和降解行为的重要作用。酯键、二硫键等可降解结构的引入，为改善脂质代谢和生物相容性提供了设计空间。相关研究显示，通过对连接基团和尾链进行连续优化，可以同时提高脂质的递送活性与可降解性。
高通量筛选与AI，加速新型脂质发现
面对庞大的可离子化脂质化学空间，仅依靠传统“设计—合成—测试”的方式筛选高性能分子，研发效率受到较大限制。组合化学和人工智能的发展，为这一问题提供了新的解决路径。
A³偶联、硫内酯反应和Mannich反应等组合化学策略，可以快速构建结构多样的可离子化脂质库，并结合统一的LNP制备和生物学评价体系进行筛选。其中，Mannich反应构建的组合脂质库发现了具有抗氧化特性的C-a16。研究显示，C-a16能够降低细胞内活性氧生成并延长蛋白表达；在小鼠实验中，C-a16 LNP递送Cas9 mRNA和sgRNA时，TTR基因编辑效率较商业LNP提高2.8倍，递送FGF21 mRNA时蛋白表达提高3.6倍。
随着实验数据的持续积累，AI辅助设计逐步融入脂质研发流程，推动研发模式从经验驱动向数据驱动过渡。借助深度学习模型，可对海量潜在脂质分子结构进行虚拟筛选与性能预测，快速锁定高活性候选分子。在《Artificial intelligence-driven rational design of ionizable lipids for mRNA delivery》研究中，研究人员利用人工智能预测可离子化脂质的表观pKa和mRNA递送效率，并对近2000万个候选脂质进行生成与筛选。实验验证显示，第二轮筛选获得的6种候选脂质递送效果均与MC3相当或更优，其中一种与SM-102呈现出相近的递送效果。
从“有效递送”走向“靶向递送”
随着mRNA应用场景不断拓展，可离子化脂质的设计目标也逐渐从单纯提高转染效率，延伸至组织选择性、生物相容性和可降解性等方向。不同给药途径和组织具有不同的生理屏障，因此，同一种脂质并不一定能够在所有递送场景中保持理想表现。
目前，相关研究正在探索面向肺部、脾脏等特定组织的可离子化脂质设计，并通过调节分子构型和可降解结构，进一步改善LNP的体内行为。由此，从MC3等早期经典脂质，到SM-102、ALC-0315等临床应用脂质，再到组合化学和AI辅助发现的新型候选分子，可离子化脂质正在由“LNP组成成分”逐步发展为能够进行精细结构设计和功能调控的核心材料。
总体来看，可离子化脂质的结构优化正在成为推动mRNA递送效率提升的重要技术路径。头基、尾链与linker的协同设计，为分子性能优化提供基础；高通量组合化学扩大了候选结构空间，AI则进一步提高了结构筛选和性能预测效率。随着这些技术不断融合，新型可离子化脂质有望为mRNA疫苗、蛋白治疗和基因编辑等应用提供更加稳定、可控的递送支撑。
从结构创新到材料支持，助力LNP递送体系优化
随着LNP递送技术不断向递送效能提升、组织选择性增强和安全性优化方向发展，对脂质辅料的结构设计、功能化修饰及质量控制也提出了更高要求。从可离子化脂质到PEG化脂质、磷脂等关键组分，不同材料之间的协同设计正在成为LNP性能优化的重要基础。
厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司持续关注核酸递送及脂质辅料领域的发展趋势，围绕PEG衍生物、脂质辅料及功能化材料不断完善产品布局，为mRNA、siRNA等核酸递送体系的研究与开发提供材料支持。
PEG脂质_可电离脂质_LNP脂质纳米颗粒-赛诺邦格SINOPEG
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