突破mRNA肺部递送瓶颈！SynTar脂质纳米颗粒实现靶向肺部递送新策略
近年来，mRNA技术凭借序列设计灵活、表达效率高等优势，在疫苗开发、蛋白替代治疗以及肿瘤免疫治疗等领域展现出广阔的应用前景。然而，如何突破体内递送限制，实现mRNA药物向目标组织和细胞的有效运输，仍是推动其进一步发展的重要挑战。
脂质纳米颗粒（LNPs）是目前应用较广泛的mRNA递送载体之一，然而，传统LNP体系在体内分布过程中仍表现出明显的组织偏向性，尤其是在肝外组织（如肺部）的递送效率和特异性方面仍面临挑战。因此，开发具有组织靶向能力的mRNA递送系统，成为核酸药物领域的重要研究方向。
近日，北京大学团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》发表研究论文，提出了一种协同靶向脂质纳米颗粒（Synergistic Targeted LNP，SynTar LNP）平台。该平台通过脂质组成优化与抗体介导靶向修饰相结合，提升mRNA向肺部的递送效率，为肺部疾病治疗及肿瘤免疫治疗提供了新的技术方案。
从脂质组成优化到抗体功能化修饰，构建SynTar递送平台
为改善mRNA向肺部的递送效果，研究团队首先基于选择性器官靶向（SORT）策略，采用脂质替换方法对传统LNP组成进行优化：以SM-102 LNP体系为基础，将体系中的DSPC替换为DOTAP，DMG-PEG替换为DSPE-PEG-Mal，构建由SM-102、胆固醇、DOTAP以及DSPE-PEG-Mal组成的四组分肺靶向LNP体系（4C-DOTAP LNP）。
研究发现，含30% DOTAP的4C-DOTAP LNP相比传统五组分DOTAP LNP体系表现出更优的肺部递送能力，其肺部荧光信号提高约2倍，同时保持约100 nm粒径和较低的多分散指数（PDI＜0.2），展现出良好稳定性。
在此基础上，研究团队利用DSPE-PEG-Mal末端马来酰亚胺（Maleimide）基团，通过巯基-马来酰亚胺反应实现抗CD31抗体偶联，为LNP功能化修饰提供连接基础。
进一步比较发现，采用DSPE-PEG-Mal构建的Anti LNP，其肺靶向效率约为DMG-PEG-Mal体系的5.4倍，同时降低了肝脏和脾脏中的非目标组织表达。这可能与DSPE较长的C18疏水链结构有关，相比C14链长的DMG-PEG-Mal，其能够更稳定地结合LNP脂质层，有助于维持抗体修饰后的递送效果。
基于上述优势，研究团队进一步将抗CD31抗体修饰应用于4C-DOTAP LNP，构建SynTar LNP平台，通过脂质组成优化与抗体靶向修饰的协同作用，提升肺部mRNA递送效率和组织选择性。
协同靶向策略提升肺部mRNA递送效率
在构建SynTar LNP后，研究团队利用Cre mRNA递送体系，对不同LNP平台的肺部递送效果进行了验证。实验结果显示，相比4C-DOTAP LNP，SynTar LNP能够进一步提升肺部mRNA递送效率，肺部基因编辑信号提高约3倍。
进一步细胞类型分析发现，SynTar LNP可有效促进多种肺部细胞中的mRNA表达。其中，肺内皮细胞tdTomato阳性比例由4C-DOTAP LNP组的30.5%提升至72.0%；整体肺细胞群体中的阳性比例由6.3%提升至34.0%，同时在免疫细胞和上皮细胞中也观察到明显提升。相比之下，同型抗体修饰LNP并未增强递送效果，说明SynTar平台的递送提升主要来源于CD31抗体介导的协同作用。
这些结果表明，SynTar平台并非简单增加mRNA递送量，而是通过脂质组成优化与抗体靶向修饰的结合，实现递送效率提升同时改善肺部组织选择性。
系统评估揭示SynTar LNP的递送效率与安全性优势
为了进一步评价SynTar LNP的递送性能，研究团队系统比较了DSPC LNP、DOTAP LNP、Anti LNP以及SynTar LNP不同递送体系在肺部表达效率、组织选择性以及安全性方面的表现。
结果显示，SynTar LNP具有更优的肺部基因编辑效果，其肺部表达信号约为PBS组的32倍，明显高于DOTAP LNP（约11倍）和Anti LNP（约15倍）。
同时，SynTar LNP表现出较高的肺部表达比例，在给药6小时和24小时后，肺部表达比例分别达到96.78%和96.93%，显示出良好的组织选择性。
此外，在安全性评价中，SynTar LNP在炎症因子释放、肝肾功能指标以及组织病理学检测方面表现出较好的安全性特征，为后续治疗应用研究提供支持。
搭载IL-15超级激动剂mRNA，探索肺癌免疫治疗新路径
在验证SynTar LNP肺部mRNA递送能力后，研究团队进一步将IL-15超级激动剂mRNA封装于SynTar LNP中，并应用于肺癌模型研究进行治疗研究，探索其在疾病治疗中的应用潜力。
IL-15是一种重要的免疫调节因子，可促进NK细胞以及CD8⁺T细胞活化，增强机体抗肿瘤免疫反应。然而，如何实现IL-15在目标组织中的持续表达，同时减少系统性暴露，一直是治疗应用中的重要问题。
研究结果显示，IL-15 mRNA@SynTar LNP给药后，可实现肺部IL-15蛋白持续表达超过72小时，同时显著降低血液中的系统性暴露。
在肺转移癌模型中，IL-15 mRNA@SynTar LNP表现出明显的抗肿瘤效果。与对照组相比，治疗组肿瘤荧光信号降低约12倍，离体肺组织检测显示肿瘤负荷降低约20倍，小鼠中位生存时间由20天延长至35天。
该研究进一步证明，SynTar LNP不仅能够实现肺部mRNA的靶向递送，同时具备作为治疗性mRNA递送平台的应用潜力。
SynTar策略拓展肺部靶向递送应用
除4C-DOTAP体系外，研究团队进一步验证了SynTar策略在其他肺靶向LNP体系中的适用性。
研究结果显示，将SynTar策略应用于结构驱动型肺靶向LNP后，同样能够提升肺部mRNA递送效率及组织表达特异性，表明该策略具有进一步拓展至不同LNP平台的应用潜力。
总体而言，该研究提出的SynTar递送平台，通过“脂质组成优化+功能化靶向修饰”的协同设计，为解决mRNA药物肝外靶向递送这一核心挑战提供了新的技术路径，有望推动其在肿瘤治疗、肺部疾病治疗以及基因编辑领域的发展。
赛诺邦格生物：持续关注核酸递送技术创新
本研究所使用的SM-102、DSPC、DOPE、胆固醇、DMG-PEG2000、DSPE-PEG2000及DSPE-PEG2000-Mal料均由厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司提供。
其中，DSPE-PEG-Mal作为LNP表面功能化修饰的重要辅料，其末端马来酰亚胺基团实现抗体偶联，为构建功能化递送系统提供关键材料支持。
赛诺邦格专注于PEG衍生物及LNP脂质辅料的研发与生产，产品线涵盖可电离脂质、磷脂、PEG化脂质及官能化磷脂，具备从克级到公斤级的规模化生产能力。
目前，公司多款LNP相关辅料已完成国内外药用辅料备案。其中包括DSPC、DOPE、胆固醇、mPEG-DMG-2K、mPEG-DTA-2K（ALC-0159）、DHA（ALC-0315）、DOTAP-Cl、HUO(SM-102)、mPEG-DTA-1-2K、DHA-1等产品已完成CDE药用辅料登记，并获得美国FDA DMF（CDER/CBER）备案支持。
此外，DSPE-PEG-Mal(NH₄⁺)-2K已完成CDE药用辅料登记（登记号：F20260000073），并积极推进美国FDA DMF备案，可满足功能化LNP递送体系构建及后续药物开发需求。
未来，赛诺邦格将持续关注核酸药物递送领域前沿技术发展，与科研人员共同探索先进生物材料在生物医药等领域的更多可能。
文献来源：
[1] Zong Y, Wang Y, Lin Y, et al. Synergistic Targeted (Syntar) Lipid Nanoparticles Enhance the Efficacy and Specificity of Mrna Delivery in Lungs [J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2026.
