在肿瘤精准治疗领域，抗体药物偶联物（ADC）的研发始终聚焦于“增效减毒”，其独特的“抗体靶向识别+毒素高效杀伤”模式，使其成为近年来生物医药领域的研究热点。然而，ADC研发过程中的核心技术瓶颈，长期阻碍着其临床转化与疗效提升——抗体分子的水溶性与肿瘤杀伤毒素（payload）的疏水性之间存在天然冲突，这直接引发高载药比例的ADC易聚集、体内循环稳定性差等问题，限制了其临床应用价值。
针对这一关键难题，南方科技大学王鹏教授和吴奎教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊发表综述性研究，系统阐述了ADC亲水连接子（hydrophilic linkers）的设计原理、分类特征、作用机制及最新研究进展，为突破上述瓶颈提供了系统的理论支撑与实践指导。
亲水连接子的核心定位：ADC精准递送的“关键调控者”
ADC的分子结构由抗体、连接子与毒素三部分构成，其中连接子并非简单的“连接桥梁”，而是决定ADC体内代谢命运、调控疗效与毒性的核心组件。
其核心功能主要体现在两个方面：一是维持ADC在血液循环中的结构稳定性，防止毒素提前脱落引发脱靶毒性；二是在ADC被肿瘤细胞内吞后，高效释放毒素，确保肿瘤杀伤的特异性与有效性。
当前抗体药物偶联物（ADC）研发面临的主要困境，均与连接子及毒素的疏水性紧密相关：当提高药物抗体比（DAR）以增强杀伤效能时，疏水性毒素与连接子的累积会致使ADC分子间作用力增大，进而引发聚集现象，这不仅会降低药物疗效，还可能诱发机体免疫反应；同时，疏水性连接子在血液循环中易被酶降解，导致毒素提前脱落，从而造成骨髓抑制、肺损伤等脱靶毒性。
而引入亲水连接子是解决上述困境的关键策略——通过在连接子分子中引入亲水基团，能够有效平衡ADC整体的亲疏水性。一方面可提高高载药ADC的水溶性，减少分子聚集；另一方面可增强ADC在体内的循环稳定性，优化药代动力学特性，最终达成“提升疗效、降低毒性”的研发目标，这亦是各类亲水连接子研究的核心出发点。
主流亲水连接子类型：特性、优势与研究进展
该综述根据亲水连接子的分子结构与作用特征，将其划分为四大主流类型，各类连接子在设计逻辑、性能优势及临床转化潜力上存在显著差异。
（一）聚乙二醇（PEG）类：传统成熟型亲水连接子
聚乙二醇（PEG）修饰技术是药物递送领域应用最为广泛的亲水修饰手段，其凭借良好的亲水性、生物相容性及化学稳定性，成为ADC亲水连接子中应用最成熟的类型。该类连接子的核心作用机制是通过引入柔性PEG链，增加ADC分子的水溶性，延长其在体内的循环半衰期，同时掩盖毒素的疏水性表面，减少ADC分子间的聚集。
研究表明，PEG的长度、构型（线性或分支）及连接位置，对ADC的整体性能具有决定性影响：
在长度方面，短链PEG（n≤8）可有效改善ADC的水溶性，实现DAR=5~7的高载药比例；在构型方面，分支型PEG相较于线性PEG，能更高效地掩盖毒素的疏水性，减少ADC聚集，同时减慢ADC在体内的清除速度，增强抗肿瘤活性；在连接位置方面，将PEG连接于连接子中部或靠近毒素端，更有利于平衡ADC的亲疏水性，进一步提升其体内稳定性。
尽管PEG类连接子应用成熟，但该综述也指出其存在短板——长期反复给药可能诱导机体产生抗PEG抗体，引发免疫原性反应，导致ADC在体内被加速清除，这一问题也推动了新型亲水连接子的研发。
（二）聚肌氨酸（pSar）类：PEG的新型替代型连接子
为解决PEG类连接子的免疫原性问题，聚肌氨酸（pSar）作为新型亲水聚合物，被广泛探索用于ADC连接子的设计，成为PEG的潜在替代材料。
pSar与PEG具有相当的亲水性与生物相容性，但具备更突出的安全性优势，而作为人体内胆碱代谢的内源性产物，pSar不会引发免疫原性反应，可有效避免抗PEG抗体导致的ADC清除加速问题。
通过与同长度PEG修饰的ADC进行对比研究，综述证实pSar修饰的ADC在性能上具有显著优势：在聚集率方面，pSar₁₀修饰的ADC（ADC 14）聚集率仅为1.16%，远低于同位置PEG₈修饰的ADC（ADC 9，聚集率5.83%），甚至优于临床常用ADC药物DS8201（聚集率5.71%）；
在亲水性方面，以ClogP值（疏水性衡量指标，数值越低亲水性越强）为评价标准，pSar₁₀的ClogP=-10.93，显著低于PEG₈的-2.38，可更高效地掩盖毒素的疏水性；在体内疗效方面，pSar₁₂修饰的ADC（ADC 11）抗肿瘤效果优于同长度PEG₁₂修饰的ADC，其中pSar₁₀修饰、DAR=8的MBK-103在动物模型中，即使采用低剂量给药，也能实现高效抗肿瘤作用，且血浆半衰期与天然抗体相当。
与PEG类似，pSar的长度也需要严格选择，该综述表明，pSar₁₀~pSar₁₂是最优长度范围，pSar₂₄虽能进一步提升ADC的稳定性，但过长的分子链会产生空间位阻，阻碍ADC被肿瘤细胞内吞，反而降低疗效。目前，pSar修饰的ADC已进入临床前后期研究，有望成为下一代ADC亲水连接子的主流选择，但仍需解决规模化生产及长期体内安全性验证等问题。
（三）糖类衍生物类：靶向切割型亲水连接子
糖类衍生物具有高生物相容性、可生物降解性及强亲水性等特点，将其引入ADC连接子设计，不仅能实现亲水修饰，还能利用肿瘤细胞内高表达的糖苷酶，实现毒素的肿瘤特异性释放，进一步降低脱靶毒性，是兼具“亲水修饰+靶向切割”双重优势的新型连接子类型。
综述将糖类连接子分为两类，基于不同的设计逻辑实现亲水修饰与毒素释放的协同作用：
第一类为氨基糖修饰连接子（非切割型）：主要通过葡糖胺、环糊精等氨基糖基团的亲水特性，提升ADC的水溶性，助力高载药比例的实现。
第二类为糖苷酶可切割连接子（切割型）：其核心设计是利用肿瘤细胞内高表达的β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶等，使连接子在肿瘤细胞内被特异性切割，实现毒素的精准释放，避免血液循环中毒素提前脱落。
其中，β-葡萄糖醛酸苷连接子是目前研究最成熟的类型，该类连接子在血液循环中可保持结构稳定，进入肿瘤细胞后，被β-葡萄糖醛酸酶特异性切割，释放毒素。
此外，该综述还介绍了α-L-艾杜糖苷、OHPAS支架等新型糖类连接子，这类连接子进一步优化了靶向切割效率与亲水性能，拓展了糖类连接子的应用范围，为实体瘤的精准治疗提供了新的技术思路。
（四）可离子化官能团类：简单高效型亲水连接子
可离子化官能团类亲水连接子的设计逻辑最为简洁直接——通过在连接子分子中引入可离子化基团，利用基团的离子化特性提升ADC的亲水性，同时可通过调控离子化程度，优化毒素的释放动力学，是最经典的亲水修饰策略之一。
综述重点阐述了3类常用可离子化基团修饰的连接子特性及应用进展：
羧酸盐基团（如谷氨酸）是应用最广泛的类型，在连接子中引入谷氨酸（Glu），可显著提升ADC的血浆稳定性，同时保留肿瘤细胞内的酶切活性。
磷酸盐/焦磷酸盐类连接子主要用于解决疏水性类固醇毒素的递送难题，焦磷酸盐作为连接子，既能通过离子化特性提升ADC的水溶性，又能被肿瘤细胞内的磷酸酶特异性切割，实现毒素的快速释放。而非切割型膦酸基团修饰的连接子，则可使毒素局限在肿瘤细胞内，延长其作用时间，进一步提升杀伤效率。
硫酸盐类连接子已实现临床转化，其中sulfo-SPDB连接子修饰的ADC药物Mirvetuximab soravtansine已成功上市，该连接子通过硫酸盐基团的亲水修饰，显著提升了ADC的水溶性与体内稳定性，在FRα阳性卵巢癌治疗中展现出优异的临床效果。
研究总结与未来展望
亲水连接子在ADC研发中的核心价值在于通过平衡ADC分子的亲疏水性，突破高载药比例下的聚集与脱靶毒性瓶颈，实现“高DAR、高稳定性、低毒性”的研发目标。
从应用现状来看，PEG类连接子凭借成熟的技术优势，仍是目前临床应用最广泛的类型；pSar类连接子作为PEG的新型替代材料，在性能与安全性上具有显著优势，有望成为下一代主流连接子；糖类衍生物类与可离子化官能团类连接子，分别凭借“靶向切割”与“简单高效”的特点，展现出良好的临床转化潜力。
该综述同时指出，目前亲水连接子的研究仍面临诸多挑战：一是亲水连接子与抗体、毒素的分子匹配性仍需精准优化，不同类型的抗体与毒素需适配特定结构的连接子，才能实现疗效最大化；二是新型亲水聚合物的规模化生产技术尚不完善，制约其临床转化进程；三是亲水连接子的长期体内安全性数据不足，需通过更多临床研究验证其致突变性、致畸性等潜在风险。随着亲水连接子设计技术的不断迭代与优化，以及各类新型连接子的临床研究推进，ADC药物有望进一步突破载药上限与毒性瓶颈，为更多难治性肿瘤患者提供更高效、更安全的治疗方案。
赛诺邦格目前已经成功实现了上述主流亲水连接子（包括PEG类、PSAR类、糖类衍生物类以及可离子化官能团类）的高质量供应。在整个生产与供应的过程中，赛诺邦格凭借一套严格且完善的全流程质量管控体系，对每一个环节都进行了精细的把控，保证了产品的质量与批次稳定性。赛诺邦格为ADC药物的研发与临床转化提供了可靠的核心组件支撑，推动ADC药物在临床应用方面的顺利转化。
Reference：
[1] Fu Q , Kong X , Liu Y ,et al.The role of hydrophilic linkers in next-generation antibody-drug conjugates[J].Journal of Controlled Release, 2026, 391(c):114612.DOI:10.1016/j.jconrel.2026.114612.
