Engineering Lipid Nanoparticles to Enhance Intracellular Delivery of Transforming Growth Factor-Beta siRNA (siTGF-β1) via Inhalation for Improving Pulmonary Fibrosis Post-Bleomycin Challenge
摘要
背景/目的：转化生长因子- β (tgf - β1)在肺纤维化（PF）过程中起核心作用。sirna抑制TGF-β1可缓解肺纤维化的进展。然而，裸siRNA的局限性导致其无法达到治疗效果。本研究旨在设计脂质纳米颗粒（LNPs），可以将siTGF-β1运送到肺部用于治疗目的。方法：采用体外细胞毒性和转染实验筛选可电离脂质。采用实验设计（DOE）的方法获得了能够增强抗雾化剪切力的新型LNPs。同时，研究了包封siTGF-β1的LNPs （siTGF -β1 -LNPs）对PF的影响。结果：以DLin-DMA-MC3 （MC3）作为脂质相时，脂质相比为MC3:DSPC:DMG-PEG2000：胆固醇= 50:10:3:37,N/P = 3.25；通过将siTGFβ1-LNPs溶液转化为气溶胶（雾化），可以将siTGFβ1-LNPs稳定地输送到肺部。体外实验证实，siTGFβ1-LNPs具有高安全性、高包封性，并能促进细胞摄取和内体逃逸。此外，siTGFβ1-LNPs显著减少炎症浸润和细胞外基质（ECM）沉积，保护肺组织免受博来霉素（BLM）的毒性，而不引起全身毒性。结论：siTGFβ1-LNPs可有效递送至肺部，使TGF-β1 mRNA沉默，抑制上皮-间质转化通路，从而延缓PF的进程，为PF的治疗和干预提供了一种新的方法。
关键词：实验设计（DOE）；脂质纳米颗粒（LNPs）；肺纤维化（PF）；核交付;转化生长因子β1 （TGF-β1）
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